2281年。かつてネバダ州と呼ばれ、今ではモハビ・ウェイストランドと呼ばれる場所。中央部の街、グッドスプリングスで主人公は目覚める。聞くところによると何者かに銃で頭を撃たれたが、セキュリトロンと呼ばれるロボットのヴィクターに助けられ一命を取り留めたのだという。

主人公を介抱した医者の話によって、数日前の夜にとある運びの仕事で品物を依頼人に届ける最中、小洒落たスーツの男に拘束され、撃たれた挙句に埋葬されていたことを知る。その日より、依頼の品を強奪した男への復讐と、運んでいた物が「どのような品」であったかを確かめる放浪の旅が始まった。

そして西海岸を治める新カリフォルニア共和国(NCR)と対立する巨大なシーザー・リージョン、Mr.ハウスを中心としてモハビ・ウェイストランドの裏社会を牛耳るニューベガスのカジノファミリー達と出会い、大規模エネルギー施設であるフーバーダムを巡る泥沼の勢力争いに巻き込まれていく…。